Fièvre neutropénique: traitement ambulatoire ?

La fièvre neutropénique est définit par :

• un EF >38.3C en une seule prise ou >38.0C persistant sur 12 heures
• ANC <500 cellules/mm3, ou chute prédite a <500 cellules/mm3 dans les prochaines 48h00 (avec bases a <1000 cellules/mm3)

avec l’ANC (Absolute Neutrophil Count) définit comme ANC = Leuco x (neutrophile% + band%) [band=leucocytes non segmentés], et classifié en légère (1000-1500), moyen (500-1000), sévère (100-500) et très sévère (<100).

Pour rappel, >80% des patients avec un cancer « sanguin » (leucémies, lymphomes) et 10-50% des patients avec un cancer « solide » (carcinomes, sarcomes) seront sujet a au moins un épisode de neutropénie fébrile (Klasterky et al. 2004, Freifeld et al. 2010). Et avec une mortalité a ca. 90% sans antibiotique (Perron et al. 2014, Klastersky et al. 2009) réduite à 2-21% avec début d’antibiothérapie rapide (Clarke et al. 2011, Kuderer et al. 2006), il est évident qu’une reconnaissance rapide est primordiale.

« Time to antibiotic est directement corrélé avec la mortalité

Perron et al. 2014, Rosa et al. 2014, Marin et al. 2015

 

Les causes de neutropénies sont généralement divisibles en deux catégories, soit surconsommation (sepsis, maladie auto-immune de type AR, Lupus etc.) vs. sous-production (malnutrition, syndrome myélodysplasique, post-viral, ou encore iatrogénique) (Gibson et al. 2014). Dans la dernière catégorie et sous-catégorie, soit la chimiothérapie, dont la cause primaire est de tuer les cellules se divisant rapidement, deux types de cellules sont particulièrement touchées (hormis les cellules cancéreuses, qui sont la cible principale de la chimiothérapie) : les neutrophiles (qui ont une durée de vie de 1-6 jours) et les muqueuses (ce qui met le patient a très haut risque de mucosite et invasion bactérienne, cf. ci-dessous – CAVE : inspection perianal, sans TR ! CDC 2005).

La prise en charge aux Urgences

1. Patient prioritaire

Il existe un réel risque de choc septique, avec potentiel réfractaire très haut. La mortalité est si élevée sans traitement approprie, soyez conscienseux avec ces patients. Votre trieur est là pour vous aider, qu’il soit infirmier ou médecin, un système doit être en place pour que des mots clés comme « cancer », « chimiothérapie », « radiothérapie », « transplanté », « cellules souches » ou encore « immunomodulateur » active automatiquement un drapeau rouge. Le patient doit être rapidement pris en charge avec du liquide, vasopresseurs si nécessaire, et surtout antibiotique.

Une prise de sang devrait idéalement être lance au tri avec un protocole sepsis neutropénique dans votre système de commande labo, avec :

• Hémogramme 4 (comprend différentiation)
• Créatinine, Urée, Électrolytes, Tests hépatiques y compris Bilirubine T et D
• Culture : si PAC ou multiples cathéters in situ, ad 1 paire d’Hémocultures par voie + 1 paire périphérique ; si pas de PAC, ad 2x paires périphériques
• Frottis autour des cathéters in-situ (y compris PEG si présent)
• (selon symptômes) : Urines (SSU, cultures, Ag spécifiques, et Spot), Rx Thorax, cultures de sputum (avec Xgen si haute prévalence/origine potentiel TB), CT Abdo (CAVE Typhlite), Culture de selles et PCR C. difficile si risque, Beta-glucan et galactomannan selon votre centre (si risque fongique – CAVE cf. protocol local et discussion avec infectiologue)

2. Isolation

Une hygiène impeccable est nécessaire pour votre personnel (gel main) et les soignants potentiellement malades sont à proscrire en contact direct. Rappelez-vous, ces patients arrivent aux Urgences depuis la communauté, ou ils ont potentiellement été en contact avec d’autres malades – à leur arrive, par contre, il faut rapidement les isoles des autres patients en salle d’attente. Si une salle isolée n’est pas de suite disponible, les patients peuvent potentiellement attendre avec un masque pour les protéger de pathogènes aériens mais ceci ne doit pas vous prolonger le temps avant prise de sang/cultures et encore moins antibiotiques. Si transplante (cellules souches), une chambre isole avec filtre HEPA changé aux 12 heures est recommandé.

3. Examen

Je ne rentrerais pas dans le détail de ce qu’est un examen d’oncologie, mais une chose est certaine : prenez votre temps. Tout doit être examine en détail (y compris tégument et muqueuse CAVE Mucosité).

4. Antibiothérapie

Bien que mentionné dans le point 1, il est important de traiter correctement ces patients très rapidement. Pour cela, et en vue des profils bactériens variable selon le lieu, fiez-vous à votre protocole local. Notre rôle en tant que médecin est d’également assurer la stabilité des antibiotiques et éviter de créer des résistances, raison pour laquelle il est important de vérifier les cultures (et résistances) bactériennes si disponible chez le patient en question. Les patients à haut risque (voir ci-dessous) devront être hospitalisé et traite en IV, en tout cas initialement.

Une thérapie à large spectre est recommandée (cefepime, tazobac, meropenem), en notant que seul l’allergie anaphylactique à la pénicilline est une contre-indication aux céphalosporines (Freifeld et al. 2010). La vancomycine en additionnel est recommandé seulement s’il y a suspicion de gram positif (mucosite, cellulite, PAC in situ, MRSA cultivé précédemment, patient déjà sous prophylaxie pour gram négatif (ex. fluoroquinolone).

Si patient instable ou résistance suspecte, on peut ajouter une couverture supplémentaire pour la MRSA (vancomycine, linézolide, daptomycine), VRE (linézolide, daptomycine), ESBL (carbapenème), Carbapenemase (ex. Klebsiella -> polymixine-colistine), virale (ex. Influenza, ad PCR dans tous les cas -> olsétamivir). Les recommandations pour les antiviraux et surtout antifongique, comme discuté ci-dessus, varient avec certains centres préconisant leur utilisation si patient connu pour infection virale ou fongique, si clinique fortement suspicieuse, ou encore si pas de réponse aux antibiotiques après 4 jours d’EF (RebelEM). Dans tous les cas, l’infectiologue sera votre ami et je vous recommande de l’intégrer rapidement dans la prise en charge.

Aux Urgences de l’hôpital Neuchâtelois, comme dans beaucoup d’hôpitaux en Suisse romande, chez les neutropénies à haut risque, nous traitons selon les recommandations du CHUV par (iv) :

Céfépime 2g 3x/j ou pipéracilline/tazobactam 4.5g 4x/j (si ESBL connu, imipenème 750mg en 2h 4x/j ou encore Meropenème 1g sur 2h 3x/J. CAVE Allergie aux beta-lactames/anaphylaxie : aztréonam 2g 3x/j + vancomycine

Nous disposons en plus de protocoles pour des infections spécifiques (foyer identifie) ou en cas de sepsis sévère. Et nous intégrons rapidement l’infectiologue de garde dans la sélection d’antibiotique(s).

 

Haut risque versus bas risque

Mais tout patient doit-il être traité à l’hôpital ? N’existe-t-il pas une manière de distinguer le patient nécessitant absolument un traitement hospitalier versus un patient qui peut être traité et suivi en ambulatoire (ce qui participera également dans un second temps a la réduction de transmission d’infection nosocomiales) ? Le principe de haut risque vs. bas risque rentre alors dans l’équation. Plusieurs études préconisent (l’identification de) certains facteurs clés:

High Risk	Low Risk
Instabilité HD Cancer “sanguine” (cf. ci-dessus) Métastase diffuse ou cancer agressif Chimiothérapie d’induction récente Transplanté par cellules souche ANC <100 cellules/mm3 >7 jours avec ANC <500 cellules/mm3 Polymorbide (BPCO, diabète, cardiopathie…)	Stable HD Cancer “solide” ANC >500 cellules/mm3 Neutropénie avec durée prédite <7 jours Pas de comorbidités

Des scores cliniques ont néanmoins etes developes pour une aide supplémentaire dans la sélection de ces patients bas risque : le score de MASCC et le score de CISNE. D’après plusieurs études, le score de MASCC identifierait plus de patient a bas risque avec le risque de plus d’échec de traitement ambulatoire que le score de CISNE (Ahn et al. 2017, Coyne et al. 2016).

Le Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) score (haut risque : MASCC <21 ; bas risque MASCC 21-26) est base sur une étude dérivée avec un positive predictive value of 91%, une spécificité de 68% et une sensitivité de 71%, pour un seul épisode de neutropénie fébrile chez 1139 patients (Klastersky et al. 2002), et a été valides a plus de 8 reprises (voir https://www.mdcalc.com/mascc-risk-index-febrile-neutropenia#evidence). Les patients à haut risques étaient plus susceptible à une multitude de mauvais outcomes, y compris Hypotension, arythmie, CIVD, admission au SI, etc.

 

Le Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia (CISNE) score identifie 3 groupes, à savoir bas risque (=0), risque modère (1-2) et haut risque (3-8). Chacun de ces groupes est associé à un risque de complications (similaire a l’étude pour le MASCC), avec une incidence de 1.1%, 6.2% et 36% respectivement du groupe (Carmona et al. 2011). Le score à également été validé dans plusieurs études (voir https://www.mdcalc.com/clinical-index-stable-febrile-neutropenia-cisne).

avec l’ECOG correspondant au Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status. et définissant l’autonomie du patient (voir https://www.mdcalc.com/eastern-cooperative-oncology-group-ecog-performance-status).

Résumé ?

Le patient neutropénique fébrile représente un réel cas de médecine d’urgence – la prise en charge doit être rapide, et optimisée de façon à diminuer la mortalité, tout en prenant en compte le principe d’antibiotic stewardship au profit de la population. Si possible intégrant l’opinion d’autres spécialités, nous ne devons certainement pas retarder notre prise en charge de ces patients potentiellement très malades. Enfin, l’identification rapide des patients qui peuvent bénéficier d’une prise en charge et suivi (par oncologue) en ambulatoire doit être faite au profit du flux de nos urgences, et ce afin d’assurer la diminution secondaire d’infection nosocomiales.

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Bibliographie

Klastersky J. Management of fever in neutropenic patients with different risks of complications. Clin Infect Dis. 2004; 39:S32–S37.

Freifeld AG et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of America, Clin Infect Dis 2011: 52(4):e56-93. 

Perron T, Emara M, Ahmed S. Time to antibiotics and outcomes in cancer patients with febrile neutropenia. BMC Health Services Research. 2014;14:162.

Klastersky J. The changing face of febrile neutropenia-from monotherapy to moulds to mucositis. Why empirical therapy? J Antimicrob Chemother. 2009;14: i14–i15.

Clarke RT et al. Improving the immediate management of neutropenic sepsis in the UK: Lessons from a national audit. Br J Haem. 2011; 153(6):773-9.

Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Cosler LE, Lyman GH. Mortality, morbidity, and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer. 2006;106(10):2258-66.

Rosa RG, and Goldani LZ. Cohort Study of the Impact of Time to Antibiotic Administration on Mortality in Patients with Febrile Neutropenia. Antimicrob Agents Chemother. 2014 ; 58(7): 3799–3803.

Marín M et al. Factors influencing mortality in neutropenic patients with haematologic malignancies or solid tumours with bloodstream infection. Clinical Microbiology and Infection. 2015, 21:6, 583-590.

Gibson C, Berliner N. How we evaluate and treat neutropenia in adults. Blood. 2014 21;124(8):1251-8

Center for Disease Control and Prevention. 2005. Disponible sur https://www.cdc.gov/nchs/ppt/icd9/att_mucositis_sep05.ppt. Dernier acces 30.08.18

Bennet J. Neutropenic Fever.  Juillet 2018. Disponible sur http://rebelem.com/neutropenic-fever/. Dernier acces le 30.08.2018

Centre Hospitalier Universitaire Vaudois. Guide d’antibiotherapie empirique chez l’adulte. 2016 (3.1). Disponible sur https://www.chuv.ch/fileadmin/sites/min/documents/min-guide-antibiotherapie-empirique-chuv-version3_1_mai2016.pdf. Derniers acces le 30.08.18

Ahn S et al. Comparison of the MASCC and CISNE scores for identifying low-risk neutropenic fever patients: analysis of data from three emergency departments of cancer centers in three continents. Support Care Cancer. 2018; 26(5):1465-1470.

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Carmona-Bayonas et al. Prognostic evaluation of febrile neutropenia in apparently stable adult cancer patients. Br J Cancer. 2011 Aug 23;105(5):612-7.